암에서 골수 효과 세포의 역할

 

 

Myeloid effector cells in cancer

 

• 골수유래 면역세포의 역할: 수지상세포(dendritic cells)는 T 세포를 통한 종양 제어를 지원하는 반면, 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 미성숙 골수세포(immature myeloid cells)와 같은 이질적인 세포들은 일반적으로 면역 억제적인 역할을 하는 것으로 여겨졌습니다.
• 기존 면역요법: 면역 억제를 해소하고 종양 반응성 T 세포를 활성화하는 치료법은 효과적이었지만, 대식세포와 호중구의 면역 억제 기능을 표적으로 삼아 종양 면역 주기를 강화하려는 접근법은 임상적으로 덜 성공적이었습니다.
• 최근 연구 결과: 면역요법의 성공적인 사례에서 면역세포의 역할을 조사한 결과, T 세포가 핵심적인 역할을 한다는 점은 여전히 확인되었습니다. 하지만 T 세포의 세포독성(cytotoxic) 기능만이 종양 퇴축(tumor regression)을 이끄는 주요 기전이라는 기존의 생각은 도전받고 있습니다.
• 골수세포의 재조명: 오히려 면역요법에 의해 활성화된 종양 내부의 T 세포가 여러 골수 유래 효과기 세포(myeloid effector cells)를 모집하고, 활성화하거나 재프로그래밍하여 종양 제거에 기여한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 골수세포들의 존재가 종양 거부에 필수적임이 드러났습니다.
• 미래 면역요법의 방향: 골수 유래 효과기 세포의 역할을 재평가함으로써, 향후 더 성공적인 면역요법 개발에 기여할 수 있을 것으로 보입니다.

 

 

골수세포(Myeloid Cells)의 암 성장과 면역 조절 역할에 대한 정리

1. 종양 미세환경(TME)과 면역 세포 구성
   • 종양은 암세포뿐만 아니라 다양한 기질 세포와 면역 세포로 구성되며, 종양 미세환경의 면역 조성은 종양 유형 및 단계에 따라 이질적이다.
   • 기존 연구는 CD8+ T 세포의 중요성을 강조하며, T 세포 기반 면역요법(예: 체크포인트 억제제, CAR-T 세포 치료 등)의 개발로 이어졌다.
   • 골수세포(대식세포, 호중구 등)는 일반적으로 면역 억제적인 역할로 간주되었으며, 이는 T 세포 면역을 억제하고 종양 성장을 돕는 것으로 알려져 있다.
2. 골수세포 타겟 치료의 제한점
   • 대식세포 및 호중구의 면역 억제 기능을 억제하려는 치료법(CSF-1R 억제제, CCR2/CXCR2 억제제 등)은 주로 임상적 성공이 제한적이었다.
   • 일부 사례에서 치료는 면역 억제 세포를 감소시키거나 재프로그래밍하는 데 성공했지만, 대부분의 경우 명확한 임상적 이득을 제공하지 못했다.
   • 주된 이유로는 (1) 인간과 생쥐 모델 간의 차이, (2) 하나의 세포군을 억제했을 때의 보상 기전, (3) 골수세포의 복잡한 이질성과 역할에 대한 불완전한 이해 등이 있다.
3. 종양 성장 단계에서 골수세포의 역할
   • 종양이 면역 억제 상태에 있을 때 골수세포는 주로 종양 성장을 돕는 역할을 수행하며, 이는 만성 염증과 유사한 상태와 관련된다.
   • 이 과정에서 골수세포는 종양 내에서 면역 억제를 촉진하거나 조직 치유를 모방하는 방식으로 작동한다.
4. 종양 파괴 단계에서 골수세포의 역할
   • 성공적인 면역요법은 TME를 종양 파괴 모드로 전환하며, 이 단계에서 골수세포는 항종양 상태로 기능적으로 재프로그래밍된다.
   • T 세포는 종양 세포의 세포 사멸(아폽토시스 또는 페롭토시스)을 유도하며, 이러한 세포 잔해를 대식세포 및 호중구가 제거하는 것이 중요하다.
   • 암세포는 이러한 제거 과정을 방해하려는 신호("먹지 마" 신호)를 발현하며, 이는 골수세포의 종양 제어 역할을 더욱 복잡하게 만든다.
5. 골수세포 연구의 새로운 관점
   • 전통적으로 골수세포는 주로 면역 억제적 역할로 연구되었으나, 성공적인 면역요법 맥락에서는 골수세포가 항종양 효과를 발휘할 수 있음을 강조할 필요가 있다.
   • 이러한 관점은 T 세포 기반 치료의 한계를 극복하고, 골수세포의 항종양 상태를 유도하는 새로운 면역요법 개발에 기여할 수 있다.

결론적으로, 골수세포의 역할은 종양 성장 및 면역 치료 성공 여부에 따라 다르며, 골수세포의 항종양 기능을 활성화하는 방법을 이해하는 것이 향후 면역요법의 중요한 과제가 될 것이다.

 

효과기 골수세포(effector myeloid cells)는 어떻게 종양 퇴화를 유도하는가?

1. 대식세포(Macrophages):
   • M1-like 상태: 급성 염증 조건에서 활성화된 대식세포는 "M1-like" 상태를 취하며, 이 상태는 여러 암에서 예후가 좋음과 연관됨. M1-like 대식세포는 IL-12, TLR 신호, CD40-CD40L 상호작용, TNFα, IFNγ 등의 신호에 의해 활성화됨.
   • 종양 살해 기전:
     • **활성산소(ROS)**와 과산화수소(H2O2): 암세포에 산화 스트레스를 유도해 세포 사멸 촉진.
     • 일산화질소(NO): NO는 미토콘드리아 경로를 활성화해 암세포 사멸을 유도.
     • 탐식작용(Phagocytosis): 대식세포는 "eat-me" 신호(예: 칼레티큘린, CD47 차단)로 표지된 종양세포를 식작용으로 제거.
     • 항체 의존적 세포독성(ADCC): 항체로 표지된 세포를 Fc 수용체를 통해 제거.
   • 한계 극복: 아르기닌 대사와 iNOS 활성화 기전을 통해 에너지 고갈을 최소화하고 T세포 기능 저하 방지.
2. 호중구(Neutrophils):
   • 특징: 급성 염증 반응의 핵심 면역세포로, 화학신호(CXCR1, CXCR2)에 의해 종양 미세환경(TME)으로 유입됨.
   • 종양 살해 기전:
     • 산화적 폭발(Oxidative burst): ROS와 NO 방출로 암세포 손상 및 사멸.
     • TRAIL 신호: TNFα를 통해 TRAIL 신호 활성화로 암세포 자멸 유도.
     • ADCC 및 트로고시토시스(Trogocytosis): Fc 수용체를 통해 항체로 표지된 세포를 제거.
     • IFNγ 의존성 iNOS 활성화: NO 생성 증가 및 종양 억제.
     • 세포 접착 분해: α6β4 인테그린 복합체를 분해해 암세포 분리.
   • 한계 극복: CD47 차단 및 PD-L1 억제는 호중구의 암세포 제거 능력을 강화.
3. 호산구(Eosinophils):
   • 특징: 주로 알레르기 및 기생충 반응에 관여하나, 암 억제 기능도 있음.
   • 활성화 신호: IL-5와 CCR3 수용체를 통해 TME로 유입 및 활성화.
   • 종양 억제 기전: IL-33 신호와 관련된 화학신호를 통해 종양 내 호산구 축적 및 세포 독성 활성화.

결론: 대식세포, 호중구, 호산구는 각각 고유한 신호와 기전을 통해 암세포를 제거하며, 이러한 기전은 종양 미세환경 및 신호의 영향을 받음. 적절한 면역 활성화를 통해 종양 억제 효과를 극대화할 수 있음.

 

 

T세포에 의한 암세포 사멸 외의 기전으로 암 통제가 이루어질 수 있음

1. CD8+ T 세포의 역할과 한계

암 면역감시에서 종양 특이적 CD8+ T 세포는 중요한 역할을 하며, 이를 기반으로 T세포 기반 면역치료가 개발되었다. 그러나 기존 연구들에서 CD8+ T 세포의 암세포 직접 살상 작용 외에도 다양한 면역세포들이 협력하여 암을 통제하는 기전이 있음이 밝혀졌으며, 이를 간과한 것이 T세포 기반 면역치료가 일부 환자에게만 효과적인 이유 중 하나로 추정된다.

2. 암 예방과 치료에서의 면역 기전 차이

1970~1980년대 연구에 따르면, 암세포의 발아를 예방하는 면역 기전과 기존 암 치료 시 면역 기전은 다를 수 있음이 제시되었다.

• 암세포 직접 사멸 없이도 면역 매개 종양 퇴행이 가능함이 관찰됨.
• CD8+ T 세포는 암 면역감시 및 종양 퇴행에 중요하지만, 이들의 IFNγ 생성 능력이 암 통제의 핵심으로 밝혀짐.
• CD8+뿐만 아니라 IFNγ를 생성하는 비세포독성(non-cytotoxic) CD4+ T 세포 역시 암 퇴행에 기여한다는 사실이 확인됨.

3. CD8+ T 세포의 암세포 직접 살상 능력의 한계

• CD8+ T 세포의 종양 내 직접적인 암세포 살상 속도는 느림.
• 종양으로의 T 세포 침투 수가 제한적이어서, T세포의 살상 기능만으로는 급속히 증식하는 암세포를 충분히 억제하기 어렵다는 점이 시사됨.

4. 대체 기전: IFNγ와 TNFα를 통한 암 통제

CD8+ T 세포와 CD4+ T 세포가 IFNγ와 TNFα를 통해 암세포의 **영구적 성장 정지(senescence)**를 유도하는 기전이 중요하다. 이는 면역관문 억제제(checkpoint inhibitor) 치료의 임상적 성공에서 핵심 기전으로 확인된 바 있다.

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5. 대식세포와 기타 면역세포의 역할

T 세포 외에도 대식세포 및 기타 면역세포가 암 통제에 중요한 기여를 한다는 연구가 많다.

1. 대식세포의 암세포 살상 능력
   • 종양 내 침윤 림프구(TIL)와 대식세포를 분리한 연구에서는 대식세포가 T세포보다 암세포를 효과적으로 살상하는 것으로 나타남.
   • 대식세포 침윤이 부족한 경우, 강한 CD8+ T 세포 반응에도 불구하고 암 퇴행이 일어나지 않음.
2. CD4+ T 세포와 대식세포의 협력
   • MHC 클래스 II가 음성인 종양에서는 CD4+ T 세포가 암세포 인근에서 대식세포를 활성화하여 암세포를 살상함.
   • 대식세포가 종양 항원을 CD4+ T 세포에 제시하며, 이후 암세포 살상 능력을 획득함.
3. 면역치료와 대식세포 활성화
   • **Poly(I:C)**를 투여한 실험에서 종양 내 대식세포가 염증성 사이토카인을 생성하며 M1-유사 대식세포로 변화, TNFα에 의해 출혈성 괴사가 유도됨.
   • 국소적으로 Poly(I:C)와 R848을 병용 투여하면 원격 종양 및 전이 억제 효과가 나타나며, T세포를 유인하는 화학물질(CXCL10, CCL5) 및 세포독성 분자(TNFα, NO)를 생성하는 M1 대식세포가 증가함.
4. 기타 면역세포의 역할
   • 호중구(neutrophil): 저산소 상태로 인해 종양에 유입된 호중구가 암세포를 기저막에서 분리시키며 초기 암 성장 억제에 기여.
   • 적응 면역이 없는 상황에서도 대식세포 직접 활성화를 통해 종양이 억제될 수 있음.
     • 예: CD40 리간드를 이용한 대식세포 활성화, TLR9 작용제에 의한 대사적 재프로그래밍.
5. CD47 차단 치료
   • "먹지 마" 신호를 차단하는 CD47 항체를 사용해 암세포를 억제하는 치료법도 T세포, B세포, NK세포가 없는 환경에서 효과를 보임.

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6. 결론

• T 세포 기반 암 통제는 암세포 직접 살상을 넘어 IFNγ, TNFα를 통한 정지 유도 및 대식세포 등 면역세포의 활성화가 중요함.
• 적응 면역 없이도 대식세포 및 호중구 활성화만으로도 암 통제가 가능함.
• 따라서, 암 치료 전략은 다양한 면역세포와의 협력을 고려해야 하며, CD8+ T 세포의 세포독성 기능만으로는 효과적인 치료가 어려울 수 있다.

 

효과적인 면역치료에서 T 세포와 골수성 세포의 상호작용

1. 암 면역 주기와 T 세포 중심의 면역반응
Chen과 Mellman이 제안한 **암 면역 주기(Cancer Immunity Cycle)**는 종양에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하기 위해 일련의 단계들이 순환적으로 연결되어야 한다는 개념을 제시한다. 이 주기는 T 세포의 활성화와 유지, 적응을 중심으로 하며, 종양에 대한 면역 반응에서 T 세포를 핵심 플레이어로 간주한다.

• 최근 연구는 종양 내 **3차 림프 구조(Tertiary Lymphoid Structures)**의 존재를 강조했으며, 이는 성숙한 수지상세포(DCs)가 종양 침투 T 세포를 재활성화시키는 장소로 작용한다.
• 또한 선천성 면역세포(단핵구, 대식세포, 호중구)와 비면역세포(예: 암연관 섬유아세포, CAFs)가 T 세포의 활성을 억제하고 종양 중심부로의 이동을 방해하는 역할을 한다고 밝혔다.

2. 골수성 세포와 T 세포의 상호작용: 면역치료에서의 임상적 연관성
골수성 세포는 종양 면역 치료의 성공에 중요한 역할을 한다.

• 호중구와 림프구의 비율 변화: 예를 들어, CTLA-4와 PD-1 억제제를 병용 투여받은 소세포폐암 환자에서는 호중구 증가가 더 나은 무병생존율과 관련되었다.
• CXCL9+ 대식세포: 특정 대식세포 집단의 존재는 αPD-L1 치료에 반응한 종양에서 치료적 효과와 관련되었다. TCGA 데이터 분석에서는 CXCL9 발현이 높은 환자에서 치료 반응이 더 긍정적이었다.
• 단일 세포 RNA 시퀀싱과 대량 세포 단백질 분석 결과, 면역관문 억제 치료 후 종양 내 림프구 및 골수성 세포의 구성이 크게 재구성되었다. 특히, iNOS+ 대식세포는 IFNγ 신호에 의해 활성화되었으며, 이들의 유전자 서명은 인간 대식세포의 활성화 패턴과 유사한 것으로 나타났다.

3. 골수성 세포의 역할: T 세포 유입 및 활성화 촉진
골수성 세포는 암 면역 주기의 여러 단계에서 T 세포를 모집하고 활성화하는 데 기여한다.

• M1 대식세포: αCTLA-4와 αPD-1 치료는 종양 내 M1 대식세포 증가와 관련이 있다. 이러한 대식세포는 T 세포 유입을 유도하며, 이들의 제거는 치료 효과를 감소시킨다.
• CXCL9/CXCL10 케모카인: T 세포를 모집하는 이들 케모카인은 대식세포에 의해 주로 생성되며, 여러 암종에서 T 세포 유입과 면역관문 억제 치료 반응과 연관이 있다.
• 호산구 역할: 특정 암 모델에서, 호산구는 T 세포 유입을 촉진하고, T 세포 활성화를 통해 종양 성장 억제에 기여한다. 이는 IFNγ와 TNFα 신호에 의해 활성화된 호산구가 CXCL9, CXCL16과 같은 T 세포 유도 케모카인을 분비하기 때문이다.

4. 혈관 정상화와 T 세포 유입 촉진
골수성 세포는 혈관 정상화를 통해 T 세포의 종양 침투를 도울 수 있다.

• 저선량 방사선 조사: 췌장암 모델에서, iNOS+ M1 대식세포는 혈관을 활성화하고 T 세포가 혈관을 통해 종양으로 침투할 수 있도록 돕는다.
• NO 분비: M1 대식세포에서 분비된 산화질소(NO)는 혈관 내 접착 분자 발현을 증가시켜 T 세포 이동을 촉진한다.

5. 골수성 세포와 T 세포의 협력
T 세포가 골수성 세포를 활성화하고, 골수성 세포는 T 세포를 재활성화하거나 종양을 직접적으로 공격하는 역할을 수행한다.

• M1 대식세포와 T 세포의 상호작용: 종양 항원을 제시하는 M1 대식세포는 T 세포를 재활성화하여 종양을 제어한다.
• CAR-T 치료와 골수성 세포: CAR-T 세포 치료가 효과를 발휘하려면, 골수성 세포에서의 IFNγ 신호와 iNOS+ 대식세포 활성화가 필요하다.
• 종양 미세환경(TME)에서의 염증 유도: 골수성 세포는 TME를 염증 상태로 재구성하며, 이는 면역 치료 효과를 증진시킨다.

결론
T 세포 중심의 면역치료는 골수성 세포와의 상호작용에 크게 의존하며, 골수성 세포는 T 세포 유입, 활성화, 혈관 정상화, 종양 억제에 중요한 역할을 한다. 앞으로 이들 세포의 협력 메커니즘을 더 명확히 이해함으로써 암 면역치료의 효과를 최적화할 수 있을 것이다.

이 글은 면역 치료(immunotherapy)의 성공을 위해 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils)와 같은 골수 세포들의 중요한 역할을 강조하고 있습니다. 연구에 따르면, 이러한 세포들이 종양의 치료 과정에서 어떻게 작용하는지에 대한 깊은 이해가 면역 치료의 성공적인 적용과 효과적인 치료 방법을 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 또한, 환자가 치료에 반응하지 않을 경우 문제의 원인을 규명하고, 이를 해결하는 방향으로 연구를 진행해야 한다는 점을 지적하고 있습니다.

현재 면역 치료의 개선을 위한 연구들은 주로 골수 세포들이 면역 억제 역할을 한다는 점에 집중하고 있습니다. 이러한 접근법은 골수 세포를 특정 억제 세포 상태의 선택적 제거나 억제 기능을 방지하는 방식으로 이루어져야 합니다. 또한, 종양에 의해 다른 억제 세포들이 보상적으로 유입될 수 있기 때문에, 대식세포와 그 보상 메커니즘을 동시에 타겟팅하는 전략이 필요할 수 있습니다. 연구에 따르면, 면역 억제성 대식세포를 선택적으로 제거하고 다른 대식세포를 그대로 두었을 때 임상 결과가 더 유리하다는 결과가 있으며, 이는 대식세포를 매우 특정한 방식으로 타겟팅하는 것이 중요함을 시사합니다.

그와 동시에, 대식세포와 같은 골수 세포들이 종양 면역 사이클에서 긍정적인 역할을 할 수 있도록 유도하는 연구도 필요합니다. 일부 환자에게는 자연스럽게 발생하거나 면역 억제 메커니즘의 조정을 통해 이러한 효과가 나타날 수 있지만, T 세포 기반 치료에 저항적인 종양에서는 대식세포를 활성화하거나 자극하는 적극적인 접근이 필요할 수 있습니다. 최근 몇 가지 연구에서는 대식세포 효과기 세포를 활성화하는 방법을 시도했으나, 아직까지는 제한적인 성공을 거두었습니다. 그러나 이러한 방법들이 최적의 면역 치료 전략 안에서 활용되면 더 큰 성과를 얻을 수 있을 것으로 기대됩니다.

또한, 대식세포 효과기 세포의 지역적 생성을 촉진하는 방법으로 "훈련된 면역(trained immunity)"이라는 개념을 다루고 있습니다. 비급성 염증 상태에서, 골수에서 면역 억제성 세포가 나오는 과정을 방해하는 방법이 대식세포를 활성화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 백신에 의한 IFNγ 자극이나 CD40 리게이션이 이러한 훈련된 면역을 유도할 수 있습니다.

한편, 종양 미세환경(TME)의 대사 재편성은 대식세포와 같은 종양 침투 골수 세포들에게 중요한 영향을 미칩니다. 종양은 산소, 포도당, 아미노산이 부족하고 지방산이 풍부한 환경을 만들어 대식세포와 호중구들이 이에 적응하게 됩니다. 이러한 대사적 특성은 대식세포의 분화와 기능에 변화를 주며, 이는 면역 억제 성질을 강화하는 원인 중 하나입니다. 이에 따라, 대식세포의 글루타민 대사를 방해하면, 대식세포가 더 염증성이고 탐식적인 특성을 보이며, 이는 종양을 억제하는 효과를 나타냅니다.

또한, 면역 억제 기능을 가진 대식세포의 기능을 차단하는 방법으로 IL-4/IL-13이 유도하는 콜레스테롤-25-하이드록실화효소를 표적으로 삼는 방법이 제시되었습니다. 이 방법은 대식세포의 면역 억제 기능을 방지하고, T 세포의 침투와 활성화를 촉진하며, 체크포인트 치료와 시너지 효과를 냅니다.

마지막으로, CAR 대식세포(CAR M)라는 새로운 면역 치료법이 제시되었습니다. 이는 종양 항원에 결합하는 수정된 CAR을 발현하는 대식세포로, 이 CAR M이 종양을 공격하는 데 있어 강력한 항종양 잠재력을 가질 수 있다는 것입니다. 현재, CAR M 치료의 효과가 두 가지 임상 시험(NCT04660929, NCT03608618)에서 평가되고 있습니다.

결론적으로, T 세포 기반 면역 치료의 반응률을 향상시키기 위해서는, 대식세포와 같은 골수 세포의 T 세포 지원 및 종양 퇴치 기능을 동시에 활용하는 전략이 중요합니다. 이를 위해 대식세포와 같은 골수 세포들을 모집하고 활성화하거나, 그들의 면역 효과기 세포 상태를 유도하는 새로운 전략들이 개발되고 있습니다.