장내 미생물군(마이크로바이옴)이 다발성 경화증 발병에 연관이 있을 수 있다

 

 

연구 요약

배경

• 장내 미생물군(마이크로바이옴)은 다발성 경화증(MS)의 잠재적 환경적 위험 요소로 제시되었으며, 여러 연구가 이와 관련된 미생물과 MS 발병 사이의 연관을 제시했습니다.
• 그러나 장내 미생물과 숙주의 면역 시스템 상호작용을 이해하는 데는 한계가 있었습니다.

연구 방법

• 연구팀은 생물정보학 방법을 사용하여 인간의 장내 미생물에서 유래한 펩타이드가 MHC II-TCR 자가 항원 결합 패턴과 얼마나 유사한지 분석했습니다.
• 그 후, 다양한 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 이러한 미생물 유래 펩타이드가 뇌염을 유발할 가능성을 평가했습니다.

 

 

주요 발견

• 304,246개의 인간 마이크로바이옴 유전체와 103개의 MS 코호트에서 수집한 메타게놈을 분석하여, 731개의 마이엘린 올리고덴드로사이트 글리코프로틴(MOG35-55) 유사 펩타이드를 확인했습니다.
• 이 중 절반이 MHC II와 결합하여 TCR과 상호작용할 수 있음을 구조 모델링을 통해 확인했습니다.
• 8개의 펩타이드 중 P3는 in vitro 실험에서 MOG35-55 특정 CD4+ T 세포를 활성화하는 능력을 보였으며, in vivo에서 뇌염 유발 능력도 나타냈습니다.
• 특히 P3와 MOG35-55를 결합하여 면역화한 마우스는 심각한 실험적 자가면역 뇌염(EAE)을 발병했습니다.
• 또한, 수지상 세포는 P3를 처리하여 MOG35-55 특정 CD4+ T 세포를 활성화시킬 수 있었습니다.

결론

• 연구 결과는 장내 미생물에서 유래한 MOG35-55 유사 펩타이드가 EAE 병리학을 촉진하는 분자적 유발 요인일 수 있음을 시사합니다.
• 이러한 발견은 특정 장내 미생물이 MS 발생과 연관될 수 있다는 설명을 제시하며, 장내 미생물이 MS 발병의 원인 중 하나일 수 있다는 가능성을 열어줍니다.

기타 사항

• 이 연구는 중국 자연과학기금(82371350)의 지원을 받았습니다.

 

 

Discussion 요약

장내 미생물과 자가면역 질환

• 장내 미생물군은 자가면역 질환, 특히 다발성 경화증(MS)의 발병과 관련이 있습니다.
• MS 환자와 EAE 마우스 모델에서 장내 미생물이 질병의 진행과 심각성에 중요한 역할을 한다는 연구 결과가 많습니다. 특히, 부티르산 생성 세균 감소와 Akkermansia, Clostridia 증가가 관찰되었습니다.
• MS 환자에서 장내 미생물군의 변화가 MS 발병에 기여할 수 있음을 시사하며, 미생물군 이식 실험에서도 MS 발병률이 증가하는 현상이 나타났습니다.

질병 발병 메커니즘

• 장내 미생물에 의한 자가 항원의 지속적인 샘플링은 특정 항원을 T 세포에 제시할 확률을 높이며, 이는 MHC 유전자 다형성에 의해 영향을 받습니다.
• 분자 유사성(molecular mimicry) 이론에 따라, 미생물 유래의 펩타이드가 자가 항원과 구조적으로 유사해 면역 반응을 유도할 수 있습니다.
• MOG35-55는 EAE에서 중요한 항원이며, 이 펩타이드의 MHC II-TCR 결합 패턴은 자가면역 반응에 중요한 역할을 합니다.

연구 초점

• 본 연구는 장내 미생물에서 유래한 MOG35-55 유사 펩타이드가 자가반응성 T 세포를 활성화시키는 메커니즘을 규명하고자 했습니다.
• MOG35-55 유사체를 찾는 데 있어 TCR 결합 패턴에서 중요한 아미노산을 기준으로 미생물 유래 펩타이드를 선별했습니다.
• 8개의 미생물 펩타이드 중 P3는 MOG35-55 특정 CD4+ T 세포를 활성화하고, EAE를 유발하는 능력을 보여주었습니다.

 

 

Akkermansia muciniphila의 역할

• Akkermansia muciniphila는 장내 미생물군에서 발견되는 세균으로, MS와 EAE의 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
• A. muciniphila에서 유래한 펩타이드가 MOG35-55와 유사한 구조를 가지고 있으며, 이는 MS 및 EAE의 발병과 관련이 있을 수 있습니다.
• 그러나 A. muciniphila의 특정 균주가 MOG35-55 유사 펩타이드를 생성하는지에 대한 명확한 증거는 부족합니다.

결론 및 향후 연구

• 본 연구는 장내 미생물에서 유래한 MOG35-55 유사 펩타이드가 EAE 발병을 유도하는 분자적 메커니즘을 제시합니다.
• 하지만, 메타게놈 분석에서 특정 균주의 식별에 한계가 있으며, 이는 향후 연구에서 해결해야 할 과제입니다.
• 또한, 장내 미생물의 변화가 MS와 관련된 다른 자가면역 질환에도 영향을 미칠 수 있으므로, 이를 기반으로 새로운 치료 타겟을 제시할 수 있을 것입니다.